Mi tipo de Esclerosis Múltiple -Primariamente Progresiva (EMPP)

Esclerosis múltiple primariamente progresiva

L. Brieva, J. Río, X. Montalbán.

INTRODUCCIÓN Charcot en 1868 reconoció por primera vez que algunos pacientes con esclerosis múltiple (EM) tenían un curso progresivo.
McAlpine et al diferenciaron los pacientes con progresión desde el inicio y aquellos cuya progresión seguía a una fase inicial de recaídas y remisiones. La mayoría de pacientes con EM tienen un curso de brotes al inicio (85-90%) y se clasifican como formas recurrenteremitentes (RR). A los 10 años, el 50% de casos de pacientes con esclerosis múltiple recurrenteremitente (EMRR) se convierten en esclerosis múltiple secundariamente progresivas (EMSP), y a los 15 años esta evolución alcanza al 75% de los pacientes. Hay un grupo de pacientes cuya discapacidad aparece de forma lentamente progresiva desde el inicio; es la esclerosis múltiple primariamente progresiva (EMPP). Estos pacientes difieren del resto en que la enfermedad suele aparecer más tarde y no existe el predominio de mujeres característico de la EMRR.
Las frecuencias publicadas para la EMPP dentro del total de la población con EM es muy variable: desde un 9 a un 37%, en función de si los datos se recogen prospectiva o retrospectivamente.

En los últimos años se ha desarrollado cierto consenso respecto a los factores clínicos y demográficos que predicen el curso de la EM. Entre las características clínicas de buen pronóstico se encuentran: la edad de inicio por debajo de los 40 años de edad, el sexo femenino, la afectación óptica o sensitiva al inicio, el curso en recaídas y remisiones, y la frecuencia de ataques relativamente baja (menos de tres al año). En cuanto a las características desfavorables, son las siguientes: la edad de inicio por encima de los 40 años de edad, el sexo masculino, el inicio con síntomas motores o cerebelosos, el curso progresivo y un alto número de brotes (más de tres al año). A excepción de la última, todas las características descritas definen al paciente con EMPP
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DEFINICIONES
Recientemente se ha alcanzado un consenso sobre la definición de este subgrupo de EM para aclarar la confusión que creaba el término ‘EM crónica progresiva’. En 1996, la National Multiple Sclerosis Society americana propuso una reclasificación de la enfermedad basada en las respuestas de 125 expertos. Hubo un amplio consenso en cuanto a la distinción entre EMRR y las formas progresivas de EM. Los pacientes con brotes y secuelas de los mismos se consideraron como de EMRR, aun cuando pudiera ser difícil distinguirlos de la EMSP. La clasificación de las formas progresivas resultó más difícil. Quedó clara la distinción entre aquellos pacientes con progresión exenta de brotes desde el inicio (EMPP) y los que sí presentaban brotes añadidos a la progresión (EMSP). Se sugirió retirar el término ‘EM remitenteprogresiva’, que llevaba a confusión, pero se añadió el de ‘EM progresivaremitente’ para definir a los pacientes con progresión desde el inicio y brotes añadidos a lo largo de la evolución. Se ha acuñado otro término, ‘esclerosis múltiple progresiva transicional’ (EMPT), que define a los pacientes que han padecido un único brote varios años antes del inicio de la progresión

Más recientemente, diferentes autores han considerado EMPT a aquella forma de EM con una evolución progresiva a excepción de un único brote acontecido en cualquier momento de la enfermedad. Los pacientes con EMPT presentan características tanto de la EMSP (sobre todo al inicio) como de la EMPP (sobre todo desde que aparece la fase progresiva). No existen diferencias en cuanto a progresión entre aquellos pacientes con EMPP y aquellos con un brote superimpuesto a la progresión. Al contrario de lo que ocurre en la EMRR, actualmente existe poca información sobre las características clínicas o demográficas y la historia natural de la EMPP. Recientemente, Cottrell et al han descrito una serie de 216 pacientes con EMPP cuya edad media al inicio era de 38,5 años, con predominio de mujeres sobre varones [ 1,3:1 ]. La media de tiempo transcurrido hasta alcanzar un EDSS de 6,0 y 8,0 era de 8 y 18 años, respectivamente. Se ha sugerido un perfil pronóstico basándose en el curso inicial de la enfermedad, y la rápida progresión y la afectación de tres o más sistemas funcionales al inicio constituían marcadores de mal pronóstico. Cottrell et al excluyeron de este estudio a los pacientes que iniciaban con un brote antes de comenzar el curso progresivo –SAP, del inglés Single Attack Progressive–, pero no a quienes lo presentaban durante la fase progresiva, aunque los brotes se repitieran durante este período, como ocurre en las formas de EMPR (también incluidas). Así pues, todavía existe cierta confusión en la denominación de estas formas progresivas de EM y es necesario un consenso en la nomenclatura.
En nuestra experiencia, tras haber revisado una serie de 208 pacientes con EMPP (140 pacientes con EMPP y 68 con EMPT), la edad media de inicio fue de 40,8 y 36,3 años, respectivamente. La razón por sexos (mujer/hombre) se iguala (1,1:1 en formas PP, y 1,4:1 en formas transicionales). Las formas transicionales constituyen algo menos de un tercio del total de EMPP; lo más frecuente es que el único brote se anticipe al inicio de la progresión, en meses o años, en forma de mielitis, aunque la neuritis óptica y la clínica de tronco también son habituales. El índice de progresión es de 0,6 puntos en la escala EDSS en EMPP, lo que equivale a algo menos de 10 años desde el inicio de la clínica hasta alcanzar un EDSS de 6,0 (necesidad de ayuda para caminar 100 m).

CLÍNICA La clínica predominante en la EMPP es la paraparesia lentamente progresiva, tanto en las formas puras como en las transicionales, aunque también existen casos de disminución de agudeza visual, síndrome cerebeloso, hemiparesia o trastorno cognitivo progresivos. La pérdida visual ocurre raramente al inicio y el trastorno cognitivo no es tan frecuente como en la EMSP. En nuestra unidad se ha evaluado el deterioro de funciones superiores en las diferentes formas clínicas de EM; se ha observado un diferente perfil de alteración en la capacidad de memoria en la EM que evoluciona con brotes (EMRR, EMSP) con respecto a la EMPP. Los pacientes con deterioro cognitivo que siguen un curso PP presentan principalmente trastorno de la memoria a corto plazo, en tanto que en las formas que evolucionan a brotes y con alteración cognitiva se observa una disminución predominante en la memoria a largo plazo [15]. En el estudio europeo MAGNIMS (en inglés, Magnetic Resonance Network in Multiple Sclerosis), las formas de EMPP puras (sólo progresión) y transicionales (un brote a lo largo de la evolución) no mostraron diferencias en el rendimiento cognitivo, pero sí hubo diferencias con respecto a controles sanos. Existió una modesta pero significativa correlación del deterioro cognitivo con las medidas de RM (carga lesional total en T1 y T2, y volumen cerebral total).

CRITERIOS DIAGNÓSTICOS El diagnóstico de EMPP es, en ocasiones, incierto por varias razones:

1. Falta de brotes. Al interrogar nuevamente sobre los síntomas iniciales llegan a descubrirse brotes tempranos inicialmente olvidados por los pacientes y debe reclasificarse a un 10 % de los mismos como EMSP.
2. Inicio insidioso con quejas, a menudo inespecíficas.
3. Dada la más avanzada edad de comienzo de los síntomas en la EMPP, existe mayor posibilidad de patología concomitante (mielopatía compresiva, isquemia crónica).
4. Ausencia de criterios diagnósticos (recientemente se han publicado los primeros). 5. Resonancia magnética (RM) cerebral menos llamativa que en formas RR. 6. Algunos autores han descrito menor presencia de bandas oligoclonales (BOC) en el líquido cefalorraquídeo (LCR).

Se han desarrollado diversos criterios para el diagnóstico de EM. Los criterios de Allison y Millar o los de McAlpine et al se diseñaron con propósitos básicamente clínicos, mientras que otros, como los de Schumacher o los de Poser et al, se elaboraron expresamente para la investigación clínica. Los criterios de Rose et al expandieron los de Schumacher al incluir las categorías de ‘probable’ y ‘posible’. Los criterios más ampliamente utilizados son los de Poser et al, que incorporan el análisis de exploraciones paraclínicas (potenciales evocados, RM y estudio del LCR). De acuerdo con los criterios de Poser et al, el diagnóstico de EM clínicamente definida requiere la presencia de dos brotes y la evidencia clínica de dos lesiones separadas, o dos brotes con evidencia clínica de una lesión y paraclínica de otra diferente.

Ninguno de estos supuestos resulta apropiado para el diagnóstico de EMPP porque el criterio básico de disfunción neurológica en función de brote no puede cumplirse.
Los pacientes con EMPP inician con un curso lentamente progresivo y, a menudo, monosintomático (frecuente paraparesia espástica), sin signos clínicos indicativos de diseminación en el sistema nervioso central (SNC), aunque un porcentaje puede ser polisintomático al inicio. Los hallazgos en LCR, potenciales evocados y RM son de gran valor –sobre todo este último– para demostrar la diseminación espacial de las lesiones.

Exclusión de otras patologías Resulta particularmente importante considerar otros trastornos neurológicos indistinguibles, desde el punto de vista clínico, de la EMPP. En todos los pacientes deberían descartarse la sífilis y la borreliosis, así como determinar la velocidad de sedimentación globular (VSG) y los niveles de vitamina B 12. En aquellos pacientes en que la paraparesia espástica es la clínica predominante, resulta esencial realizar una RM medular completa para descartar lesión compresiva. La inyección de gadolinio puede ayudar a excluir enfermedades granulomatosas, como neurosarcoidosis o malformaciones vasculares. En función de los antecedentes puede ser necesario excluir infección por virus del linfoma T humano de tipo I (HTLVI); en varones jóvenes puede resultar apropiada la determinación de ácidos grasos de cadena muy larga para excluir adrenomieloneuropatía ligada al cromosoma X. Ante la ausencia de signos sensitivos resulta útil el electromiograma (EMG) para excluir la esclerosis lateral amiotrófica. Cuando predomina el síndrome cerebeloso progresivo hay que determinar la vitamina E y las hormonas tiroideas e investigar una posible acantocitosis. Puede ser necesario obtener anticuerpos antineuronales para excluir la presencia de un síndrome paraneoplásico. La disminución progresiva de agudeza visual obliga a descartar patología visual primaria, tumor de vía visual anterior y neuropatía óptica hereditaria de Leber.

Progresión Son deseables medidas objetivas, como la escala EDSS o el tiempo de la marcha, para confirmar la progresión. La duración de la misma es clave: los criterios de Schumacher establecen la necesidad de seis meses de progresión (Poser et al mencionan también esta cifra), y según Thompson et al, este período debe ampliarse a un año para asegurar el diagnóstico. No debe haber brotes durante la progresión ni tampoco previamente, si bien se permiten fluctuaciones sintomáticas, particularmente en el contexto de infecciones o ejercicio, pudiendo existir remisiones incompletas. Estos criterios deberían aplicarse únicamente entre los 25 y los 65 años de edad al inicio de la enfermedad. Pueden existir pacientes con EMPP fuera de este intervalo, pero deberían excluirse de ensayos clínicos con el objeto de mantener la máxima certeza diagnóstica.

Síndromes clínicos La forma de presentación más común de la EMPP es la paraparesia espástica, que se refiere en un 83% en un reciente estudio europeo (MAGNIMS) [10], y entre el 38,9 y el 67,6% en otros estudios. El restante 17% de pacientes del estudio europeo tuvo un síndrome cerebeloso progresivo (8%), hemiparesia (6%), déficit visual (1%), síndrome de tronco (1%) y trastorno cognitivo (1%). Los nuevos criterios de EMPP no permiten la inclusión de los pacientes con deterioro cognitivo en ensayos clínicos de este tipo de EM porque existen otras causas de demencia que pueden ser indistinguibles de la EM.

Estudios complementarios Los estudios complementarios que proporcionan soporte al diagnóstico de EMPP son los potenciales evocados visuales (PEV), la RM y el estudio de BOC en LCR. En estos nuevos criterios es obligatoria la presencia de BOC o incremento del índice de inmunoglobulina G (IgG). En este sentido son más estrictos que los criterios actualmente vigentes, en los cuales el estudio del LCR puede obviarse si el patrón clinicorradiológico es indicativo de EM.

xamen de LCR Se exige una anormal síntesis intratecal de IgG o la presencia de BOC. La presencia de BOC en LCR no debe acompañarse de BOC en suero de forma apareada. La presencia de un marcado aumento de proteínas en el LCR (>1 g/L) o un elevado número de células blancas (>50 células/L) debe alertar sobre la búsqueda de diagnósticos alternativos.

Resonancia magnética (RM) Se deben obtener imágenes del cerebro y de la médula espinal en T2 y DP con cortes de 3 mm de espesor y 1 mm3 por píxel. Algunos investigadores usan imágenes en FLAIR en lugar de T2/DP. Aunque el FLAIR es más sensible en las regiones subcorticales, lo es menos en la fosa posterior y, sobre todo, en la médula espinal.

Se ha demostrado recientemente que nueve es el número total de lesiones en T2 que tiene la mayor especificidad y precisión con una razonable sensibilidad para el diagnóstico de EM. Se consideró este número como requerimiento necesario para considerar RM craneal positiva y, por tanto, EMPP clínicamente definida en ausencia de RM medular. Como las lesiones medulares son más específicas y no aparecen con la edad, tan sólo se exigen dos lesiones para el diagnóstico de EMPP clínicamente definida, aunque la RM craneal sea normal. Entre cuatro y ocho lesiones en la RM craneal en combinación con una única lesión medular satisface también el criterio de RM para EMPP clínicamente definida. Las lesiones medulares por encima de dos segmentos vertebrales, con efecto masa importante o que abarcan toda el área de corte, deben alertar al investigador sobre diagnósticos alternativos. A escala cerebral ocurriría lo mismo con lesiones simétricas, confinadas a los tractos piramidales o ganglios basales, con abundante efecto masa, la ausencia de lesiones en el cuerpo calloso o periventriculares o la coexistencia de hidrocefalia o atrofia cerebelosa grave. No es necesario el uso rutinario de medio de contraste (gadolinio), aunque puede ser útil en la exclusión de patologías como las enfermedades granulomatosas o las malformaciones vasculares

Potenciales evocados Se requiere un potencial evocado visual (PEV) retrasado por encima del límite superior ajustado por edad con morfología de la onda P100 normal. Los potenciales evocados acústicos y somatosensoriales son de más difícil interpretación. Si el grado de evidencia por RM es equívoco (menos de cuatro lesiones con una lesión medular o entre cuatro y ocho lesiones con RM medular normal), pero el PEV está retrasado, tal condición es suficiente para el diagnóstico de EMPP clínicamente definida. El diagnóstico de EMPP probable puede convertirse en EMPP clínicamente definida si con la repetición de la batería de pruebas paraclínicas, al menos un año después, se cumplen los criterios.

¿ES LA EMPP UNA VARIANTE DE EM O UNA ENFERMEDAD DIFERENTE? La forma primariamente progresiva (PP), que suele manifestarse como mielopatía crónica progresiva, se ha considerado tradicionalmente como una forma clínica de EM. Sin embargo, en los últimos años han aparecido numerosos datos que cuestionan que la EMPP sea la misma enfermedad que la EMRR

Algunos datos apoyan el hecho de que el componente inflamatorio es menor en la EMPP: las BOC pueden ser negativas en mayor porcentaje en la EMPP que en la EMRR, existe una escasa respuesta a agentes inmunosupresores, y hay diferencias inmunogenéticas con respecto al resto de EM y una menor actividad inflamatoria en RM. El material autópsico, aunque escaso, también demuestra un mayor infiltrado perivascular y mayor celularidad en la EMSP que en la EMPP. Datos propios demuestran una disminución de la expresión en membrana de moléculas de adhesión (LFA1, ICAM1, Lselectina, VLA4), con aumento de formas solubles en suero (Lselectina, ICAM1) en los tipos de EM que cursan en brotes (EMRR y EMSP) en relación con la EMPP, lo que sugiere una menor activación linfocitaria y una menor inflamación en este último grupo de EM. Se ha encontrado evidencia de síntesis intratecal de TNF a, presencia de IL2R en el LCR de pacientes con EMPP y aumento de las moléculas de adhesión en suero: VCAM1, Eselectina soluble y VCAM, ICAM y Eselectina soluble. Los anticuerpos antigangliósido (marcadores de daño axonal) se han relacionado con la fase progresiva de la enfermedad, sobre todo en la EMPP; esta correlación es especialmente importante en el caso de los anticuerpos antiGD1a. Otros autores han sugerido títulos elevados de antiGM3 en EMPP y EMSP con respecto a EMRR. Sin embargo, un reciente estudio realizado en nuestro laboratorio no demostró diferencias significativas en la producción de citocinas (IFNg, TNFa,IL6,IL10) en las diferentes formas clínicas de EM. Todos estos datos podrían sugerir que quizá la EMPP se trate de una entidad distinta, aunque probablemente las diferencias inmunológicas halladas sólo muestran el distinto espectro inmunológico que puede aparecer en la EM. Gran cantidad de pequeños estudios intentan asociar el HLA con las diferentes formas de EM pero, en el caso de la EMPP, cualquier relación de este tipo resulta inconsistente de momento. Recientemente se ha sugerido que la EMPP difiere genéticamente de las formas RR; en una población sueca con EMPP se ha encontrado una asociación con HLA DQB1 y negativa con DQw7. Los mismos investigadores no fueron capaces de encontrar esta asociación en la población noruega, aun cuando se encontró que los haplotipos DQw17 y DQw2 aparecen hasta cinco veces más frecuentemente en EMRR que en EMPP, lo cual favorece la hipótesis de que se traten de entidades inmunogenéticamente diferentes. Weinshenker ha encontrado una asociación entre EMPP y HLA DR4. Sin embargo, en ciertas familias existen miembros afectados de EMRR y otros de EMPP, lo cual favorece la hipótesis que considera la EM como un espectro donde las formas RR y PP son los límites y existen todas las combinaciones posibles de brotes y progresión.

NEUROIMAGEN EN EMPP En RM se aprecia menor carga lesional en la EMPP, que también se ha detectado en las formas transicionales. También se han encontrado menos lesiones nuevas y menos lesiones por captación de gadolinio. Esta escasa actividad lesional detectada por captación de gadolinio en EMPP sólo se potencia levemente con la utilización de triple dosis de contraste paramagnético, por lo que su uso tiene un papel limitado en el control de pacientes con EMPP. Sin embargo, la presencia de lesiones por captación de gadolinio podría tener un valor predictivo en el deterioro futuro de pacientes con EM en fases progresivas (EMPP y EMSP). La RM medular no demuestra mayor número de lesiones en EMPP que en formas RR, pero sí mayor atrofia en C 2, de forma similar a lo que ocurre en EMSP, lo cual apoyaría la hipótesis de que la progresión de la discapacidad sea consecuencia de un mecanismo patogénico común en EMSP y EMPP, originando atrofia medular. Las medidas de atrofia tisular en la médula espinal y el córtex cerebral se han correlacionado con la discapacidad clínica. Recientemente se ha descrito mayor alteración en la sustancia blanca de apariencia normal en EMPP con respecto a controles sanos. En la espectroscopía se evidencian niveles más bajos de N-acetil aspartato (NAA) en EMPP que en formas benignas, si bien hasta la fecha, la correlación entre los niveles de NAA y la escala de discapacidad (EDSS) es baja. No se han observado diferencias espectroscópicas entre EMPP y EMSP. El reciente estudio MAGNIMS tenía entre sus objetivos conocer la evolución clinicorradiológica de la EMPP para servir de base a futuros ensayos terapéuticos en este grupo de enfermos. Se incluyó a 167 pacientes (135 formas puras y 30 formas transicionales). El estudio demostró que el 25% de pacientes aumentó 1 punto en la EDSS (si la EDSS previa era £5,0) o 0,5 puntos (si la EDSS previa >5,0) en un año. La RM, sobre todo la carga lesional y el grado de atrofia, resultaron variables útiles para detectar posibles cambios en futuros ensayos clínicos, no así la tasa de lesiones nuevas, que fue mínima. La actividad medida por RM fue mayor en EMSP que en EMPP, sobre todo en pacientes con brotes superimpuestos. Medularmente, aunque la actividad fue escasa, resultó igual en ambos grupos. Existió una elevada correlación entre el área cervical y los valores de discapacidad (EDSS). Se ha observado una reducción media del área cervical de 12 y 35% para un EDSS de 3,0 y 8,0, respectivamente. Este dato, junto con el descenso de NAA en el análisis espectroscópico de la sustancia blanca de apariencia normal, favorece la hipótesis de la pérdida axonal como mecanismo subyacente en esta forma de la enfermedad.

En el mismo sentido, se ha estudiado la sustancia blanca de aspecto normal (SBAN) a través de espectroscopía de RM; se ha encontrado una lesión neuronal difusa (disminución de NAA, marcador de daño axonal) en EMPP, lo que confirma la hipótesis del daño axonal en el desarrollo de la discapacidad en EMPP. La disminución de NAA en la sustancia blanca de apariencia normal puede explicarse por patología microscópica in situ o a consecuencia de la degeneración walleriana. La falta de correlación clinicorradiológica de la EM es más acusada en la EMPP. Dicha falta de correlaciones se explica en parte por las limitaciones del EDSS, la aparición de lesiones en áreas cerebrales silentes, la existencia de lesiones medulares, la baja especificidad histológica de las secuencias en T2 y la afectación de la SBAN. Se están buscando otras técnicas de resonancia que resuelvan este problema y puedan aplicarse en la evaluación de la respuesta a los tratamientos en ensayos clínicos, como la espectroscopía, la transferencia de magnetización y las medidas del volumen de parénquima cerebral y de la atrofia medular. En nuestra unidad se ha realizado un estudio transversal para investigar las correlaciones clinicorradiológicas en grupos de pacientes con EMPP. Se ha incluido a 78 pacientes, a los cuales se les ha realizado un estudio clínico mediante la aplicación del EDSS y del MSFC (en inglés, Multiple Sclerosis Functional Composite), así como un estudio radiológico mediante RM con volumen lesional total en T2, área medular en C 2 y volumen cerebral. Utilizando como medida clínica el EDSS, sólo se observó una correlación significativa (r= –0,31) con el área medular. Sin embargo, cuando se utilizó el MSFC, las correlaciones mejoraron de forma importante; así, el volumen lesional en T 2 y el volumen cerebral correlacionan bien con el MSFC (r= –0,59 y r= –0,30, respectivamente). El MSFC no se correlacionó con el área medular, probablemente por el impacto del PASAT ( Paced Auditory Serial Addition Test) en la medida compuesta del MSFC. Asimismo, la correlación del MSFC con la medida compuesta de RM (T2, área medular y volumen cerebral) es significativa (r= 0,37). De este estudio se desprende que la utilización de medidas clínicas más exhaustivas permite establecer mejores correlaciones con los parámetros radiológicos

TRATAMIENTO La EMPP no tiene en la actualidad un tratamiento autorizado. La terapia de mantenimiento con corticoides no ha demostrado modificar la tasa de brotes ni la progresión de la enfermedad, y sí provocar complicaciones derivadas del uso prolongado de los mismos (osteoporosis, infecciones, úlcera péptica, etc.) Las series de 6metil prednisolona en dosis elevadas son eficaces en el tratamiento de los brotes y, según algunos autores, en las EM crónicas progresivas, pero tan sólo a corto plazo y sin llegar a modificar la evolución natural de la enfermedad. El grupo canadiense de EM estudió a 168 pacientes con EM en fase progresiva (PP y SP) y más de un punto de empeoramiento en el año previo a la inclusión. Se evaluó la ciclofosfamida (CTX) intravenosa más prednisona oral frente a plasmaféresis (PE) semanal más CTX y prednisona orales y frente a un grupo placebo con PE fingida. El seguimiento duró una media de 30,4 meses y no se encontró diferencia alguna entre grupos. En 1993 se evaluó el efecto de la ciclosporina en pacientes con EM progresiva: demostró un leve beneficio en la progresión, con importantes efectos secundarios. La ciclosporina no atraviesa la barrera hematoencefálica fácilmente y no se sabe si ésta es la razón de sus modestos beneficios. Debido a sus efectos adversos potencialmente graves (nefrotoxicidad, hipertensión, hepatotoxicidad, riesgo de cáncer), la necesidad de control de los niveles plasmáticos y su elevado coste frente a los escasos beneficios, la ciclosporina no puede recomendarse en la EMPP. El metotrexate es un análogo del ácido fólico con efectos inhibidores sobre la generación de los mediadores de la inflamación y que, en dosis bajas (7,5 mg/semana por vía oral), parece reducir sigLa mitoxantrona tiene efectos beneficiosos en formas muy activas de EM. En un ensayo llevado a cabo con pacientes con EMRR muy activa, utilizando mitoxantrona (20 mg/mes) y metilprednisolona (1 g/mes) frente a metilprednisolona únicamente, se evidenció mejoría de los parámetros clínicos y radiológicos, y no se detectaron casos de cardiotoxicidad. Otro ensayo comparó mitoxantrona intravenosa frente a placebo y se observó mejoría significativa en el número de brotes y reducción de la progresión medida por EDSS en el segundo año de seguimiento. También se redujo la aparición de nuevas lesiones en la RM. No obstante, no existen datos que apoyen su uso en formas de EMPP. La cladribina o clorodeoxiadenosina es un agente antilinfocítico que produce una linfopenia prolongada, lo que induce la muerte linfocitaria por apoptosis en leucemias y linfomas. Se ha llevado a cabo un ensayo clínico en 51 pacientes con EM crónica progresiva, a los cuales se les administró cladribina por vía intravenosa frente a placebo. Se observó una mejoría en los índices clínicos y de RM. Durante el primer año, los pacientes en tratamiento se estabilizaron e incluso mejoraron levemente. La toxicidad y la respuesta terapéutica fue dosisdependiente. No se conocen efectos secundarios a largo plazo. Desafortunadamente, estos resultados no se han podido reproducir en un estudio controlado con placebo, aunque los datos de RM siguen siendo favorables. La sulfasalacina se ha probado en un ensayo fase III con 199 pacientes, 48 de ellos con formas crónicas progresivas (EMSP y EMPP), a los cuales se siguió durante tres años. La tasa de progresión mejoró en el grupo tratado con respecto al control, pero estos hallazgos no se mantuvieron en la segunda mitad del ensayo. El metanálisis realizado sobre seis ensayos clínicos de tratamiento con PE en pacientes con EM progresivas sugiere que este tratamiento reduce la proporción de pacientes con deterioro en el EDSS tras 12 meses de seguimiento. Sin embargo, no parece que el efecto en formas de EMPP sea beneficioso. El IFN-b 1b y el IFN-b 1a han demostrado ser fármacos seguros, bien tolerados y eficaces en EMRR, tanto en la reducción del número de brotes como en la disminución de la gravedad de los mismos. Recientemente, un estudio multicéntrico europeo con IFN-b 1b en las formas de EMSP ha demostrado la eficacia del fármaco, no sólo en la reducción de los brotes, sino también en la progresión independiente de brotes con un retraso de un año en la progresión de un punto en el EDSS. Estos datos han impulsado la hipótesis de que el IFN-b pudiera tener una acción fuera de los brotes y no únicamente antinflamatoria. Sin embargo, el estudio SPECTRIMS con IFN-b 1a subcutáneo en EMSP y el estudio americano con INF-b 1b en EMSP han resultado negativos. El primer ensayo fase II con IFN-b 1a en EMPP –llevado a cabo en Londres– contó con 50 de los 138 pacientes inicialmente diagnosticados de EMPP; en la mitad de los excluidos, el diagnóstico de EMPP no era firme. Los resultados clínicos no mostraron diferencias significativas entre el grupo placebo y el tratamiento activo en términos de tiempo hasta la progresión confirmada. Está en marcha un ensayo clínico con acetato de glatiramero (Copaxone) en Estados Unidos. La Unidad de Neuroinmunología Clínica del Hospital Vall d’Hebron ha finalizado un estudio piloto fase II aleatorizado, estratificado, doble ciego, controlado con placebo, que ha incluido a 72 pacientes con EMPP (48 formas puras y 24 formas transicionales) para evaluar la seguridad y tolerancia del IFN-b 1b (8 MUI/48 h, administrado de forma subcutánea) en la EMPP. La duración del estudio fue de 24 meses, con una fase posterior de seguimiento de 90 días. La recogida de datos se inició en diciembre de 1998. El objetivo primario es el tiempo transcurrido hasta la aparición de deterioro neurológico confirmado, es decir, aumento de un punto en el EDSS o 0,5 cuando el EDSS está entre 6,0 y 7,0. El objetivo principal era demostrar la seguridad y tolerancia del IFN-b 1b en EMPP. No se han observado diferencias significativas cuando se analizó el tiempo hasta la progresión según el EDSS. Sin embargo, sí se han observado diferencias cuando se analizó el MSFC y la RM.

CONCLUSIONES En los últimos años se ha desarrollado un creciente interés en el estudio y tratamiento de esta forma clínica de EM que es la EMPP. Los trabajos sobre su historia natural han permitido conocer más a fondo el perfil evolutivo de este grupo de pacientes. Existe un progreso constante: el de la aplicación de nuevas terapias. La realización de ensayos clínicos en este grupo de pacientes permite conocer la historia natural mediante el estudio de grupos placebo. El empleo de nuevas técnicas de imagen permite conocer los mecanismos fisiopatológicos. A medida que la patogenia de la EM se comprenda mejor, es probable que existan nuevas terapias más dirigidas.nificativamente la progresión de las formas crónicas, aunque tan sólo en las medidas de función de extremidades superiores (Nine Hole Peg Test). Dicho estudio no ha vuelto a reproducirse con posterioridad.