Posible implicación de los

estrógenos en la Esclerosis

Múltiple

Irene Fernández Ruiz. Bióloga

Nuevo papel del receptor de estrógenos en el cerebro como regulador de la inflamación.

Investigadores de la Universidad de San Diego han descubierto una hormona esteroidea que inhibe la inflamación en el cerebro. Estos resultados, publicados en la revista Cell el 13 de Mayo, podrían tener una gran importancia para el tratamiento de la Esclerosis Múltiple y de otras enfermedades neurodegenerativas.

También podrían explicar por qué muchas enfermedades autoinmunes, incluyendo la Esclerosis Múltiple, afectan más a las mujeres que a los hombres. La inflamación está implicada en muchas enfermedades neurodegenerativas, como el Parkinson, el Alzheimer, la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) o algunas enfermedades inflamatorias como la Esclerosis Multiple.

Esto causa los síntomas característicos de la enfermedad como el adormecimiento, cosquilleo, espasmos, parálisis, fatiga y alteraciones en la vista. La forma más común de esclerosis múltiple es la variante Remitente-Recurrente, y consiste en la alternancia de periodos de inflamación, en los que se pierde la mielina, y periodos de remisión. No se conocen los factores que contribuyen a estos periodos pero lo más probable es que sean factores tanto genéticos como ambientales.

En estudios anteriores ya se había puesto de relieve que el receptor de estrógenos (ER) juega un papel en la esclerosis múltiple. Por ello, el equipo del Dr. Glass decidió estudiar los mecanismos moleculares subyacentes. Lo primero que comprobaron es que la microglía expresaba el receptor de estrógenos. La microglía son macrófagos residentes en el sistema nervioso central, y constituyen la principal defensa activa del cerebro. Actúan como vigilantes de infecciones o daños en cerebro. En condiciones normales, están en un estado de reposo, pero si detectan una infección o un daño activan rápidamente una respuesta para solucionarlo. Por ello son uno de los principales mediadores de la inflamación en el cerebro. Esta respuesta es vital para una correcta respuesta inmune y para reparar el daño. Pero si no se controla adecuadamente o es muy prolongada, la propia respuesta de la microglía puede provocar el daño o la muerte de las neuronas.

El ER que estudiaron no es el receptor clásico (el ERα) que se expresa mayoritariamente en endometrio y células del estroma del ovario y el hipotálamo y responsable de los efectos específicos de sexo de los estrógenos. Estudiaron el ERβ que se expresa en muchos más tejidos (como en riñones, cerebro, hueso, corazón o pulmones). Ambos receptores responden al 17β-estradiol, el estrógeno mayoritario en humanos.

En este articulo demuestran que además el ERβ responde al 5-androsten-3β,17β-diol o ADIOL un percusor de los andrógenos y los estrógenos. Demostraron que dependiendo del ligando que se uniera al ERβ se inducia una respuesta pro-inflamatoria o bien se inhibe esta respuesta. Mientras el 17β-estradiol, una hormona más común en mujeres, lo que hacía era promover la expresión de genes pro-inflamatorios, el ADIOL inhibía esta expresión. En modelos en ratón comprobaron que si reducían los niveles ADIOL o bien del receptor de estrógenos, los animales tenían una respuesta inflamatoria exagerada. Esto era debido a que el ADIOL, pero no así el 17β-estradiol, provocaba el reclutamiento de unos complejos de proteínas llamados CtBP reprimen la expresión de genes.

En mujeres el 17β-estradiol, que es más abundante que en hombre, antagonizaría esta efecto anti-inflamatorio, ya que compite con el ADIOL por unirse al ERβ pero no induce el reclutamiento de los complejos represores. Esto llevaría a un cambio en el balance, pasando de anti-inflamatorio a inflamatorio. Estos resultados podrían explicar el fuerte sesgo sexual de la Esclerosis Múltiple, que afecta mucho más a mujeres jóvenes. Además, estos descubrimientos sugieren que los métodos anticonceptivos basados en hormonas o los factores ambientales (como los análogos de los estrógenos de las plantas) podrían promover el desarrollo de la enfermedad, según afirman Gosselin y Rivest en un artículo publicado también en la revista Cell.

Ligandos sintéticos similares al ADIOL demostraron ser protectores y terapéuticos en modelos experimentales en ratón de encefalomielitis autoinmune (una enfermedad que mimetiza la esclerosis múltiple en humanos), lo que sugiere que esta vía podría ser una diana terapéutica muy útil para tratar esta enfermedad.

Saijo y los demás autores del estudio han descubierto una ruta alternativa del receptor de estrógenos en el cerebro. Los ER son conocidos principalmente por ser activadores de la expresión de genes. Sin embrago, en este caso, el ER es clave para desconectar genes que de otra forma llevarían a una inflamación crónica.

A pesar de que la Esclerosis múltiple es una enfermedad muy compleja, los resultados de estos investigadores sugieren que drogas dirigidas al ERβ podrían bloquear de forma eficaz la inflamación que caracteriza esta enfermedad. Este mismo principio podría trasladarse a otras enfermedades neurodegenerativas como el Parkinson, el Alzheimer o la demencia asociada al VIH.

Fuente: Cell Mayo 2011. An ADIOL-ERb-CtBP Transrepression Pathway Negatively Regulates
Microglia-Mediated Inflammation. Kaoru Saijo, Jana G. Collier, Andrew C. Li, John A. Katzenellenbogen and Christopher K. Glass.
Cell Mayo 2011. Estrogen Receptor Transrepresses Brain Inflammation. David Gosselin and Serge Rivest.