Regulación del Proceso de

Mielinización por Receptores

Nucleares en el Sistema

Nervioso Periférico

Existen diversas evidencias que implican a los agentes hormonales que actúan a través de la superfamilia de receptores nucleares en la regulación del proceso de mielinización. En el Sistema Nervioso Periférico, los estudios se habían centrado hasta el momento principalmente en el efecto de las hormonas esteroideas.

Con respecto a los miembros de la familia de receptores de hormonas tiroideas/retinoides/vitamina D3, si bien no se ha demostrado su implicación directa en el proceso de mielinización tal cual, se ha descrito que son capaces de regular la expresión de proteínas de mielina en líneas celulares establecidas derivadas de glía lo que sugeriría que también podrían estar implicados en el proceso de mielinización.

Nuestros estudios se han centrado en la regulación por ácido retinoico (RA) de la formación de mielina en el sistema nervioso periférico. Utilizando tanto modelos in vitro de cocultivos de células de Schwann con neuronas de raíz de ganglio dorsal, como in vivo durante el desarrollo del nervio ciático, hemos podido demostrar un efecto inhibidor del ácido retinoico sobre la formación de mielina actuando a través de un doble mecanismo. Por un lado, mediante la activación de su receptor canónico RAR, RA inhibe la expresión de MAG, una proteína minoritaria de mielina para la que se ha postulado un papel señalizador en la interacción entre neuronas y células de Schwann y que está implicada en el desarrollo y mantenimiento de la envuelta de mielina periférica.

Por otro lado, mediante la activación del receptor de retinoides RXR, que participa como elemento común en la señalización por distintos receptores nucleares mediante la formación de heterodímeros, RA es capaz de producir un aumento en los niveles de Krox20, un factor de transcripción que juega un papel central en el desarrollo y funcionalidad de la célula de Schwann.

Este aumento en los niveles de Krox20 produce un incremento en la acumulación de proteínas de mielina tales como MBP o P0. Al igual que ocurre en las principales mielinopatías periféricas humanas, este aumento desmesurado en la expresión de diversas proteínas de mielina produce una saturación del sistema dando lugar a un bloqueo en la formación normal de mielina. Como efecto secundario, este aumento en la acumulación de proteínas de mielina se ve acompañado de un estrés de retículo.

En estos momentos, estamos analizando cuál es el destino celular de las diversas proteínas de mielina sobreexpresadas tras el tratamiento con la hormona en ausencia del compartimento de la vaina de mielina al que se dirigirían de forma normal.

Instituto de Investigaciones Biomédicas "Alberto Sols"
Laboratorio de Ana Aranda Iriarte
 Latasa, M.J. , Cañadas, A. , Gutiérrez, Y. , Aranda, A. , Cosgaya, J.M.